高齢化や生活習慣病の増加に伴い、心臓の働きが低下して全身に十分な血液を送り出せなくなる心不全の患者数が世界的に増加しています。
特に、心臓の収縮性を示す左室駆出率（EF）は保たれているものの、心臓の弛緩や血液の充満に異常をきたす心不全は、従来の治療法では同程度の効果が得られにくく、病態そのものを標的とする治療選択肢が依然として限られています。
こうしたなか、ザクロなどに含まれる成分が体内で代謝されることで生じるウロリチンAという物質が、心臓の弛緩機能を改善する可能性があることが、最新の科学研究によって明らかになりました。
この研究は、マウスモデルおよびヒト人工心筋組織を用いた実験に基づいた前臨床研究のエビデンスです。
人間を対象とした臨床試験は行われておらず、「ザクロを摂取すれば治療できる」というエビデンスではありませんが、これまで病態アプローチが難しかった心不全に対して全く新しい分子レベルの治療ターゲットを提示した点において高い学術的意義を有しています。
以下に研究の内容をまとめます。
参考研究）
・Targeting PKGIα Cys42 attenuates cardiac dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction（2026/08/19）
心不全の3つのタイプと「ヘフペフ」の病態
心不全は、心臓の機能障害によって全身に必要な血液を拍出できなくなる病態の総称です。
医療の現場では、心臓の左心室が1回の拍動でどれくらいの割合の血液を送り出せるかを示す左室駆出率（LVEF）という指標を用い、心不全を大きく3つのタイプに分類して治療方針を検討します。
1つ目は、左室駆出率が40パーセント以下に低下し、心臓のポンプとしての収縮力が明らかに低下しているヘフレフ（HFrEF）です。
2つ目は、左室駆出率が41から49パーセント程度と中間的な領域にあるヘフエムレフ（HFmrEF）です。
そして3つ目が、今回注目されている左室駆出率が50パーセント以上に保たれているにもかかわらず発症するヘフペフ（HFpEF）です。
ヘフペフでは、左室駆出率そのものは正常範囲に保たれています。
そのため「収縮力は維持されている」と説明されることが一般的ですが、これは心臓の機能すべてが正常であることを意味しません。
実際には、左室縦方向の収縮力、心房機能、血管機能など様々な要素に異常が見られることがあります。
その中心的な病態は、心筋の弛緩障害や心臓への血液の充満異常にあり、これによって左室拡張末期圧などが上昇します。
心臓がスムーズにリラックスして広がることができないと、内部の圧力が上昇し、血液が肺や全身に跳ね返るように滞ります。
その結果、激しい息切れや足のむくみ、急激な体重増加、夜間に横になった際に出てくる息苦しさなどの心不全症状が引き起こされます。
ヘフペフは高齢者や高血圧、糖尿病、心房細動、慢性腎臓病などを併存している方に多く見られ、女性で多い傾向が知られています。
ヘフレフで確立されてきた治療戦略の多くはヘフペフにおいて同程度の効果を示さず、現在ではSGLT2阻害薬などの重要な治療選択肢が登場しているものの、病態の根本原因を標的とする治療法は依然として限られています。
ザクロ代謝物ウロリチンAに関する研究の経緯
研究者たちは、日常の食事に含まれる成分が体内で変化して生まれる代謝物に着目しました。
ザクロや一部のナッツ類に含まれるポリフェノールの一種であるエラグ酸やエラジタンニンなどの成分は、摂取された後に腸内細菌の働きによってウロリチンAという代謝物に変化します。
これまでウロリチンAには、ミトコンドリアの品質管理を行うミトファジーの促進をはじめ、さまざまな生物学的作用を持つことが報告されていました。
イギリスのキングス・コリッジ・ロンドンの研究チームは、このウロリチンAが心臓の弛緩機能に対して直接的な影響を与えるのではないかと考え、詳細な検証を行いました。
実験では、心臓の筋肉が硬くなり拡張機能障害を起こしているマウスモデルに対し、精製されたウロリチンAを投与する検証が実施されました。
その結果、心機能を示す複数の指標の一部において、対照群と比較して最大約80パーセントの改善が認められました。
さらに、心臓内部の過剰な圧力が軽減され、心臓の筋肉が過剰に分厚くなる心肥大や、組織が硬くなる線維化現象も抑えられていることが確認されました。
分子レベルで解明された新しいメカニズム
ウロリチンAが心臓をリラックスさせるメカニズムの解明において、研究者たちは心筋の弛緩を制御するタンパク質であるプロテインキナーゼG Iα（PKGIα）に着目しました。
ヘフペフにおいては、一酸化窒素から可溶性グアニル酸シクラーゼ、サイクリックGMPへと至るシグナル伝達経路の低下が指摘されており、この経路を介したPKGIαの活性化が妨げられていることが知られています。
研究チームは、一酸化窒素に頼る従来経路とは異なる方法でPKGIαを活性化できないか検討しました。
その結果、ウロリチンAが一酸化窒素によるシグナル伝達を必要とせず、プロテインキナーゼG Iαに直接作用することが突き止められました。
具体的には、このタンパク質を構成するアミノ酸の42番目にあるシステイン残基（Cys42）をウロリチンAが直接化学修飾することで、タンパク質を直接活性化させるという、これまで知られていなかった作用が発見されました。
プロテインキナーゼG Iαが活性化すると、ホスホランバンと呼ばれるタンパク質のリン酸化が促進されます。
これにより、心筋細胞の小胞体にあるカルシウムポンプであるSERCAの働きが高まり、細胞質からのカルシウムイオンの再取り込みが促進されます。
細胞質内のカルシウム濃度が速やかに低下することで、硬くなっていた心筋が迅速に緩むようになります。
遺伝子操作によってCys42部位を変異させたマウスではウロリチンAの効果が失われたことから、この部位への直接化学修飾が効果の決定的な原因であることが実証されました。
以下は、ケルセチン（Quercetin）とウロリチンA（Urolithin A）が血管拡張を引き起こす分子メカニズムを検証したグラフ群です。
Targeting PKGIα Cys42 attenuates cardiac dysfunction in heart failure with preserved ejection fractionより
【PKGIαのCys42依存的な血管拡張】
野生型（WT）マウスの腸系膜血管ではケルセチンやウロリチンAの濃度依存的に血管が拡張（Relaxation）する。
一方、Cys42変異マウス（C42S PKG KI）ではその効果が有意に減弱・右方シフトする（グラフB, E）。
これにより、どちらの化合物もPKGIαのCys42残基を介して作用していることが示されている。
【sGC（cGMP生成酵素）非依存的な経路】
sGC阻害薬（ODQ）を投与しても、ケルセチンやウロリチンAによる血管拡張作用は阻害されない（グラフC, F）。
つまり、従来のNO–sGC–cGMP経路を必要とせず直接PKGIαを活性化している。
【同等以上の血管拡張作用】
ウロリチンAはケルセチンやフィセチン（Fisetin）と同等またはそれ以上の血管拡張誘導効果を示す（グラフA, D）。
【グラフの結論】
ケルセチンおよびウロリチンAは、従来のsGC経路に頼らず、PKGIαのCys42残基を直接的な標的として活性化させることで血管拡張（血管の弛緩）を誘導することが示されている。
ヒト人工心筋組織による検証と研究の限界
動物実験で得られた知見が人間の細胞にも適用できるかを確かめるため、研究チームはヒトiPS細胞由来の人工心筋組織を用いて実験を行いました。
立体的に構築された心筋組織に対してウロリチンAを投与したところ、マウスの実験と同様に心筋組織の収縮と弛緩のサイクルが速くなり、弛緩の動きが明らかに改善することが確認されました。
ただし、この研究結果を受け止めるにあたっては、いくつかの事実関係の整理と研究上の制約が存在することにも留意する必要があります。
まず、今回用いられた動物モデルは主にオスのマウスを用いた実験デザインであり、高齢女性に多いとされるヒトのヘフペフの病態を完全に模倣できているわけではありません。
性別による代謝やストレス応答の違いがウロリチンAの効果にどう影響するかは、今後の検証課題です。
また、ヒトiPS細胞由来の人工心筋組織は優れた実験モデルですが、複雑な全身の血管系や神経系と相互作用している体内の心臓とは条件が異なります。
臨床応用への展望と生活上の注意点
今回の発見は、ヘフペフに対する新たな医薬品の開発や、分子標的を定めた治療アプローチに対して大きな足がかりとなるものです。
一酸化窒素経路の低下を回避してプロテインキナーゼG Iαを直接活性化させるアプローチは、治療戦略の基盤となり得ます。
一方で、本研究の成果を日々の生活に直接当てはめることには慎重であるべきです。
ザクロや関連食品を大量に摂取すれば心不全が治療できるという結論には至っていません。
その理由は以下の点にあります。
第一に、ザクロそのものにウロリチンAが含まれているわけではありません。
摂取したエラグ酸などが体内でウロリチンAに変換されるかどうかは個人の腸内細菌叢の構成に大きく依存するため、ザクロを食べても体内でウロリチンAを効率よく生成できない体質の人も存在します。
第二に、本研究で示された効果は精製された化合物を特定の用量で投与した前臨床実験の結果であり、食品からの摂取量や吸収率とは条件が異なります。自己判断で特定の食品やサプリメントを過剰に摂取することは、既存の治療を妨げたり健康上のリスクを引き起こしたりする可能性があります。
日々の生活においては、単一の食材に過度な期待を寄せるのではなく、高血圧や糖尿病などの生活習慣病の管理を徹底し、適度な運動とバランスの取れた食事を維持することが心臓血管系の健康を保つための基本となります。
息切れや足のむくみなどの気になる症状がある場合は、自己判断せず早めに循環器内科などの専門医へ相談することが推奨されます。
今後、人間を対象とした臨床試験によって安全性と有効性が検証されることが期待されます。
ウロリチンAを生成するための習慣
最後に、これまでに解説したウロリチンAの産生について、関係する腸内細菌と併せて、ポイントを整理します。
1. ウロリチンAと腸内細菌の基本的な関係
先に述べたように、ウロリチンA自体は食品には直接含まれていません。
ザクロやベリー類に含まれているのは「エラグ酸」や「エラジタンニン」というポリフェノールであり、ウロリチンAそのものではありません。
摂取されたエラグ酸などが腸に達し、特定の腸内細菌によって分解・代謝（脱水酸化などの工程）されることで、初めて「ウロリチンA」という有効な物質へと変換されます。
2. ウロリチンAを作る主な腸内細菌
複数の菌が段階的に連携してウロリチンAを作り出します。
・Gordonibacter 属（ゴードニバクター属）
Gordonibacter pamelaeae や Gordonibacter urolithinfaciens など。
エラグ酸からウロリチンAの前駆体（中間代謝物）へと変換する初期プロセスを担います。
・Erysipelotrichaceae 科（エリシペロクロストリジウム科）
Erysipelatoclostridium ramosum など。
中間代謝物をさらに分解・修飾し、最終的な「ウロリチンA」へと仕上げる役割を果たします。
・Ellagibacter 属 / Slackia 属
エラグ酸の代謝経路に関与し、生産過程を補助・促進します。
ウロリチンAの産生には、これら代表的な腸内細菌の存在が欠かせません。
3. 個人差（ウロリチン・メタボタイプ）
体内の腸内細菌叢（マイクロバイオーム）の構成には個人差があるため、人間は大きく3つのタイプに分かれます。
・UM-A（ウロリチンA生産型 / 成人の約30〜40%）
必要な変換菌が揃っており、ザクロなどを食べると体内でウロリチンAを効率よく生成できるタイプ。
・UM-B（ウロリチンB・イソウロリチンA生産型）
ウロリチンAに加えて、ウロリチンBなども生成するタイプ。
・UM-0（非生産型 / 成人の約40〜50%）
変換に必要な菌が存在しない（または活性が低い）ため、ザクロを食べてもウロリチンAをほとんど生成できないタイプ。
4. 腸内環境を育てる・守るための生活習慣
○増やす・活性化させる習慣
以下は、ウロリチンA生産菌をはじめとする有益な腸内細菌を育てる・活かす3つの行動についてです。
①菌の「餌」を摂る（エラグ酸・エラジタンニンの摂取）
ウロリチンA生成菌（Gordonibacter 属など）が代謝・増殖するための直接的な「原料（基質）」となるためです。
ザクロやベリー類を摂ることで、菌がウロリチンAを作り出す活動が活発になります。
②腸内環境を整える（水溶性食物繊維・オリゴ糖の摂取）
特定の腸内細菌が短鎖脂肪酸を産生し、腸内を適切な弱酸性に保つためです。
ウロリチン生成菌が活発に働きやすい良好な腸内フットプリント（生息環境）が維持されます。
③多様性のある食事
特定の菌だけでなく、腸内細菌叢全体のバランスと多様性を高めるためです。
ウロリチンAへの変換は複数の菌が連携して行うため、多角的な腸内生態系を維持することが不可欠となります。
× 減らしてしまうNG習慣
以下は、ウロリチンA生産菌をはじめとする有益な腸内細菌を減らしてしまう5つのNG習慣についてです。
①不要・過剰な抗菌薬（抗生物質）の使用
目的の病原菌だけでなく、ウロリチンAを生成する有用菌（Gordonibacter 属など）まで無差別に攻撃・除菌してしまい、腸内細菌叢のバランスと多様性を著しく低下させるためです。
②高脂質・高糖質・超加工食品に偏った食事
有用菌のエネルギー源となる食物繊維やポリフェノールが不足する一方で、有害な菌の餌が増加するためです。
結果として腸内環境がいわゆる悪玉菌優位に傾き、ウロリチン生成菌の棲み家が奪われます。
③過度の飲酒・喫煙
アルコールやニコチンの影響で腸粘膜のバリア機能が低下し、炎症が起きやすくなるためです。
また、分解代謝物自体が特定の有用菌に対して毒性を示し、菌の増殖を直接阻害します。
④慢性的なストレスや睡眠不足
自律神経の乱れやストレスホルモン（コルチゾール）の分泌により、腸の蠕動運動や粘液の分泌が抑制されるためです。
腸内環境が悪化し、繊細な有用菌が棲みにくい環境になります。
⑤運動不足（座りっぱなしの生活）
身体活動が少ないと腸の血流や刺激が減り、腸運動が停滞するためです。
適度な運動は有用菌の占有率を高めることが分かっており、運動不足は菌叢の活性低下につながります。
ウロリチンAが持つ心筋弛緩の改善作用や細胞の若返り効果（ミトファジー促進など）を期待する場合、「単にザクロを食べるだけでなく、それをウロリチンAに変換できる腸内環境が整っているか」が非常に重要です。
元々変換菌を持たない体質（UM-0タイプ）の方や短期間で確実に補給したい場合には、腸内細菌を介さずに直接ウロリチンAを摂取できるサプリメントの活用もひとつの現実的な選択肢とされています。
まとめ
・ウロリチンAは心筋のタンパク質を直接化学修飾して活性化させ、弛緩障害を軽減させることが前臨床研究で示された
・この効果はマウスモデルおよびヒト人工心筋組織で実証されたが、人間での有効性確認には臨床試験が必要
・ザクロの摂取がそのまま治療になるわけではないため、日頃から生活習慣病を管理し、症状があれば専門医を受診すべき
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